Родился в семье музыкантов. С 9 лет учился игре на скрипке. В 1898-99 посещал Венскую консерваторию (уроки гармонии). С 1899 занимался по композиции и дирижированию у М. Э. Босси в Музыкальном лицее Б. Марчелло в Венеции, затем в Музыкальном лицее в Болонье (окончил в 1904). Самостоятельно изучал творчество старинных итальянских мастеров. В 1908-09 слушал лекции М. Бруха в Берлине. В 1921-24 преподавал в Консерватории им. А. Бойто в Парме (теория музыки), в 1932-53 профессор (класс композиции; с 1940 также директор) Консерватории им. Б. Марчелло в Венеции. Среди его учеников - Л. Ноно, Б. Мадерна.

Малипьеро — один из крупнейших итальянских композиторов 20 в. Ему принадлежат произведения различных жанров. Испытал влияние французских импрессионистов, а также Н. А. Римского-Корсакова. Творчество Малипьеро отличают яркая национальная характерность (опора на народные и старинные итальянские традиции), широкое использование современных музыкальных средств. Малипьеро способствовал возрождению итальянской инструментальной музыки на принципиально новых основах. Он отказался от последовательного тематического развития, предпочитая ему мозаичное контрастирование отдельных эпизодов. Лишь в некоторых произведениях используются приёмы додекафонной техники; Малипьеро был противником авангардистских схем. Малипьеро придавал большое значение мелодической выразительности и импровизационному изложению материала, стремился к простоте и законченности формы.

Внёс большой вклад и в развитие итальянского музыкального театра. В его многочисленных операх (более 30), часто написанных на собственные либретто, преобладают пессимистические настроения.

В ряде произведений, созданных на классические сюжеты (Еврипид, У. Шекспир, К. Гольдони, П. Кальдерон и др.), композитор преодолевает характерный для него мистицизм. Малипьеро был также исследователем, знатоком и пропагандистом старинной итальянской музыки. Возглавлял Итальянский институт Антонио Вивальди (в Сиене). Под редакцией Малипьеро изданы собрания сочинений К. Монтеверди (т. 1-16, 1926-42), А. Вивальди, произведения Дж. Тартини, Дж. Габриели и др.